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从线粒体看衰老与癌症

时间:2016-08-19 14:14来源: 作者: 点击:
   近年来关于线粒体的研究虽然很多,但对科研人员来说它们仍只是是具有神秘色彩微妙小结构组成的细胞"发电站",虽然大家已经认识到线粒体的功能远远不止这点,但它具体参与哪些以及如何参与细胞功能调节仍非常模糊。

  线粒体在与真核细胞共生之前,就已经经过了漫长的进化史。科研工作者认为它与真核细胞的共生保证了细胞能正常生存、工作。最近越老越多的研究发现线粒体在细胞中的作用远远不止"细胞能量站"。它们参与了各种细胞功能调控,与很多人类疾病存在着莫大的联系。包括细胞信号传导、代谢、自噬、衰老和肿瘤发生都与线粒体的质量和活性相关。

  最近,在Molecular Cell 和Trends in Biochemical Sciences这两个Cell子刊中用专题特稿来强调了线粒体的独特性以及线粒体与细胞众多功能之间的联系。

  所以在生命科学领域,对线粒体的功能研究靶向人类衰老和癌症将会是一个非常热门的领域。

  线粒体质量和活性下降已与人类正常衰老以及衰老相关疾病的发展存在密切的联系。下面是最近的5篇讨论了线粒体在人类衰老和癌症的“角色”。

  1:Molecular Cell(2016):The Mitochondrial Basis of Aging

  这一篇综述列举了线粒体功能下降对人类衰老起着推动作用的相关证据。在这篇综述中,作者讨论了线粒体在细胞老化、慢性炎症以及年龄依赖的干细胞活性分别对个体衰老的影响,也讨论了线粒体未正确折叠蛋白反应与细胞自噬之间的调控关系。他们的重点是通过对这些线粒体参与的信号调控通路,反过来有助于延长人类的寿命。

  最后,这些结果表明,线粒体影响、调节了关于个体衰老相关的信号通路。如果找到可以提高线粒体的质量和功能的策略,对人类寿命延长来说具有深远的意义!

  2:Molecular Cell(2016):Mitochondria and Cancer

  几十年前,Otto Warburg观察到了癌症在有氧条件下会进行葡萄糖酵解。一段时间内,科研人员猜测线粒体功能缺陷可是癌症发生的根本原因。

  但是,现在最新研究都证实在肿瘤细胞中线粒体并无缺陷。癌细胞在一些与癌症相关的基因突变和蛋白表达推动了代谢上的变化。科研人员认为癌细胞通过有氧糖酵解可以获得更多的生物大分子合成原料。这些生物分子为癌细胞快速分裂增殖提供物质基础(蛋白质、脂质、核酸和碳水化合物)。这些与癌症相关的基因突变表达的蛋白还调控着线粒体的功能,控制了细胞的能量产生、氧化还原平衡,进而影响机体的先天免疫系统以及细胞凋亡等。

  事实上,在癌症细胞中,线粒体的生物合成和质量控制都普遍上调了。一些癌细胞中存在线粒体中三羧酸循环中相关酶的基因突变,从而促进了与癌症相关的代谢改变。

  研究还发现线粒体内DNA的突变却对线粒体致病(包括癌症发生)有一个阴性选择的作用。那么,通过靶向线粒体DNA,可能为抑制癌症的发生提供一些帮助。在一些数据中显示部分存在线粒体内基因突变的罕见癌症都为良性肿瘤。

  所以,线粒体对肿瘤进展为恶性起着重要的调控作用。这也将是未来我们通过靶向线粒体从而达到控制癌症的机会。

  3:Trends in Biochemical Sciences(2016):Mitochondrial Dysfunction Meets Senescence

  细胞衰老与线粒体功能出现障碍都是衰老的标志!但是,到目前为止,细胞衰老和线粒体功能的关系仍不清楚。2015年发表在Cell Metabolism的一项工作表明线粒体缺陷会导致线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction-associated senescence: MiDAS)相关的细胞老化。MiDAS会分泌出一些蛋白组,这些蛋白组具有促进一些衰老相关表型的出现。

  4:Trends in Biochemical Sciences(2016): Pyruvate and Metabolic Flexibility: Illuminating a Path Toward Selective Cancer Therapies

  代谢失调是癌症的新兴标志之一,目前在针对癌症控制和治疗的研究中,已有不少科研工作者希望通过靶向癌细胞特异的代谢途径,从而达到控制和治疗癌症的目的。即使在有氧的条件下,癌细胞中代谢与正常的细胞存在非常大的区别。

  正常细胞在线粒体中发生有氧代谢(三羧酸循环,代谢丙酮酸高效率产生ATP的代谢途径),在癌细胞转变成有氧糖酵解(即“Warburg”效应,将葡萄糖代谢成丙酮酸,产ATP效率低)。这篇文章通过对近期关于线粒体内的丙酮酸代谢相关研究,寄希望找到针对癌症异常代谢的治疗方法来控制癌症。

  5:Trends in Biochemical Sciences(2016): Mitochondrial Proteins Containing Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix (CHCH) Domains in Health and Disease

  这篇文章提到一类存在CHCH结构域(CX9C)的的蛋白在二硫化物的帮助下通过MIA通路进入线粒体。这些在进化上保守的蛋白调节着线粒体内的电子呼吸链,氧化还原反应和线粒体内膜上的脂质平衡,也参与调节线粒体内膜上的动态超微结构平衡。

  作者讨论了最近在哺乳动物细胞中关于CX9C结构域的蛋白的功能,并发现这些蛋白被运输到线粒体内,与线粒体膜上的Mia40/CHCHD3运输通路相关。最后,他们和其它的研究一致认为携带CX9C结构突变的蛋白与一些疾病相关,通过对这个蛋白在线粒体中的作用机制的研究,可以找到对针对这些相关疾病的靶向治疗。

  这些研究结果将对那些与衰老相关疾病的治疗以及对都具有指导意义。

(责任编辑:zh)
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